Dasí nos presta parte de su valioso tiempo en una entrevista para explicarnos los ùltimos avances en el estudio de la enfermedad, destaca la solvencia científica de los diferentes grupos que trabajan en este campo desde la Universitat, y resalta la importancia de la divulgación y de días como este 28 de febrero para visibilizar y reconocer que detrás de estas enfermedades "con poca prevalencia" hay personas, pacientes y familias, asociaciones que luchan junto a un equipo investigador multidisciplinario para lograr la cura.
Su especialidad es la enfermedad por déficit de alfa-1 antitripsina o DAAT. ¿Por qué esta especialización y no otra?
Mis primeras publicaciones son de 2001, un estudio en el que comencé por casualidad. Yo estaba en el Departamento de Farmacología en la Facultad de Medicina y Odontología de la UV , donde había hecho mi tesis doctoral, y empecé a trabajar en terapia génica con el profesor Salvador Aliño. Una de las líneas de investigación en su laboratorio era el desarrollo de vectores no virales para administrar ácidos nucleicos como medicamentos a las células -lo que es la terapia génica-; y uno de los plásmidos (ADN) que teníamos contenía el gen humano de la alfa-1 antitripsina que nosotros utilizamos para monitorizar si estos vectores eran eficaces o no en la transferencia génica. Tras finalizar mi tesis y mi estancia posdoctoral con el grupo del doctor Aliño conseguí un contrato Miguel Servet dentro de la Fundación del Hospital Clínico Universitario de València. A partir de aquí, pude desarrollar mi propia línea de investigación focalizándome en el déficit de alfa-1 antitripsina y trabajando directamente con muestras provenientes de pacientes con esta patología, en colaboración -que hoy sigue activacon los servicios de Pediatría y Neumología del hospital.¿En qué consiste la patología exactamente?
Se llama "déficit" porque hay menos cantidad de la proteína alfa-1 antitripsina en el plasma. El déficit tiene lugar por una serie de mutaciones en el gen SERPINA1, productor de la proteína alfa-1 antitripsina. Su función principal es proteger los pulmones de unas enzimas que liberan los neutrófilos cuando se activan, y esto ocurre cuando tenemos una infección, o bien de manera crónica por diferentes causas. Entre las sustancias liberadas se encuentra la elastasa, una proteína que no solo sirve para atacar a las proteínas que están en las membranas de las bacterias para contrarrestar la infección, sino que, si no mantenemos los niveles adecuados, atacará también a las proteínas propias de los pulmones provocando enfisema. ¿Cuál es el papel de la alfa-1 antitripsina? Mantener los niveles dentro de un rango determinado para controlar el exceso de elastasa libre que dañará los pulmones. Esa es una de las sintomatologías a nivel pulmonar (enfisema), que está dentro de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Aparte, una de las mutaciones (Z) provoca que la alfa-1 antitripsina polimerice y quede retenida en el hígado, que es donde se produce, dando lugar a una inflamación crónica que lleva a desarrollar cirrosis e incluso hepatocarcinoma (cáncer) en algunos pacientes.Diagnóstico, tratamiento y cura. ¿Dónde está la clave en estos momentos y hacia dónde se dirige la investigación?
En cuanto a si será curable o no algùn día, soy positivo, pero no sabría dar un plazo y tampoco quiero crear falsas esperanzas. Es una enfermedad monogénica, cuya causa conocemos desde hace más de 50 años, sabemos cuál es el gen que está produciendo la alfa-1 antitripsina, sus mutaciones..., y, sin embargo, todavía no hemos sido capaces de curar la enfermedad. Es complicado, aunque estamos haciendo avances importantes en los ùltimos años con la llegada de las nuevas terapias génicas.
"El déficit no es realmente una enfermedad rara, sino que está tan infradiagnosticado que la prevalencia lo encuadra dentro de este grupo. Este retraso es particularmente grave porque podemos ralentizar su progresión con tratamiento"
El DAAT está reconocido como enfermedad rara, ¿por qué?
Al igual que todas las enfermedades raras, hay un problema inicial de diagnóstico. De hecho, segùn los estudios epidemiológicos, el déficit no es realmente una enfermedad rara, sino que está tan infradiagnosticado que la prevalencia -que es por lo que se define una enfermedad rarala encuadra dentro de este grupo. ¿Qué problema hay? Como ocurre en muchas patologías, los síntomas son muy similares a otras enfermedades de gran prevalencia, con lo cual, los médicos, cuando les llega un paciente con estos síntomas, de entrada, no piensan en el déficit de alfa-1 antitripsina, sino en otras enfermedades más comunes, como asma, por ejemplo. Eso conlleva un retraso diagnóstico de cinco a diez años.¿Cuál es la consecuencia inmediata de ese retraso?
En primer lugar, los pacientes tienen que ir en un peregrinaje eterno visitando distintos médicos, especialistas, hasta que alguien piensa "¿y si es déficit de alfa-1 antitripsina?". Entonces, empiezan el estudio. En este caso, el retraso en el diagnóstico de esta patología es particularmente grave, porque existe un tratamiento para la enfermedad respiratoria: la terapia aumentativa, donde se aísla la alfa-1 antitripsina de individuos sanos y se suministra al paciente, observándose un enlentecimiento en la progresión de la enfermedad.
"La línea más prometedora es el estudio de la señalización REDOX: un tratamiento antioxidante complementario para revertir la fisiopatología de la enfermedad"
¿A qué edad se suele detectar el déficit?
Inicialmente, se suele diagnosticar en pediatría, aunque no es nada raro que se diagnostique en la edad adulta, que es cuando empiezan a desarrollarse los síntomas respiratorios -los más frecuentes-. Son pacientes que, en muchos casos no han fumado, y de repente tienen una patología respiratoria; incluso aunque fumen, empiezan a desarrollar esta EPOC, este enfisema, a una edad temprana, alrededor de los 35 años. El caso pediátrico es diferente: cuando los niños debutan, lo hacen con un problema hepático.¿Y en qué punto se encuentra ahora mismo su investigación en concreto?
La línea más prometedora ahora es el estudio de la señalización REDOX: intentamos profundizar en la fisiopatología de la enfermedad y vimos que el estrés oxidativo está muy relacionado, así que empezamos a utilizar sustancias con capacidad antioxidante para revertirlo. Este resultado lo hemos presentado en congresos y lo publicaremos más adelante.Febrero es un mes dedicado a las enfermedades raras y el día 28 se visibilizan a escala mundial. ¿Qué opina sobre esta iniciativa?
Creo que es perfecta para no olvidarnos de que nuestros pacientes siguen esperando una cura. Asimismo, es una oportunidad para acelerar cambios reales en investigación, atención sanitaria y apoyo comunitario.
También existen las enfermedades ultra raras (o invisibles). ¿Cuál es la diferencia entre ambas?
Es una cuestión de prevalencia, de nùmeros. Las enfermedades ultra raras son, digamos, las raras entre las raras, y hay casos de enfermedades donde tenemos 3, 4 o 5 pacientes en todo el mundo, por lo tanto, es complicado investigar en ellas: en primer lugar, porque el nùmero de pacientes es muy pequeño para obtener unos resultados con suficiente potencia estadística que luego podamos defender y publicar, y si no publicamos, no recibimos fondos para investigar; y, en segundo lugar, la falta de inversión por parte de las farmacéuticas, que son las que van a desarrollar, no solo parte de la investigación clínica, sino también los futuros medicamentos.
"Todos los retos a los que se tienen que enfrentar pacientes y familias, como el infradiagnóstico, tienen su raíz en la investigación: necesitamos apoyo a la carrera investigadora; sin olvidar que la divulgación es fundamental para la visibilización social y política de la enfermedad"
